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风险投资新热土——微生物组免疫治疗药物研发进展

微生物组是关于微生物群的基因和基因组,以及微生物群的产物与宿主环境的研究。早在2006年美国NIH开始的人类微生物组计划研究,作为人类基因组计划研究的一部分,在2016年美国宣布启动“国家微生物组计划(NMI)”,以推进微生物相关的研究和技术创新。被称为第二套基因组的微生物组学研究近几年吸引了更多投资目光。

1990-2017年基因测序周期



人体有超过10千亿种微生物和200万个微生物基因,与免疫系统一起对抗病原和吸收食物中的营养 。益生元和益生菌(多数包涵乳酸菌)早已经在食物和营养市场广泛应用,目前应用于药物治疗才逐渐开始。

在基因测序兴起后,人类肠道微生物组测序开始,现在得益于基因测序技术价格的降低和全球性的抗生素耐药性危机增加,微生物组药物研发成为生物科技公司的热土。从2014年开始,欧美的风投在微生物组新药研发投入超过10亿美元。

2010-2017年微生物组研发投资增加,特别是药物治疗领域。



目前微生物组学研究发表数量按国家统计,美国远远领先,中国排第三,除了国家组织,华大基因、诺禾致源等企业参与早期科研测序。



微生物组相关疾病

虽然人体99%的微生物聚集在胃肠道,但种类繁多、数量巨大,在宿主生物和生态失调间发挥重要作用,基于目前的研究,微生物群的不平衡会引起炎症,释放有毒物质,激起免疫系统疾病等,因此对其他器官疾病如哮喘,胰岛素抑制,类风湿关节炎,癌症等都有影响。目前研发进展最快的是在胃肠道类疾病,皮肤疾病等领域。



微生物组与胃肠道疾病

胃肠道疾病主要是炎症性肠病,包括克罗恩病和溃疡性结肠炎,由于肠道菌群不平衡造成。肠道微生物五个主要包括:厚壁菌门,拟杆菌属,放线菌属,变形菌属,疣微菌门和梭杆菌门。

微生物组胃肠道疾病主要临床在研药物



其中几个主要竞争公司都属于初创公司,每个公司在商业分析模型上看具有不同优势:



在研产品最多——4D Pharma,2014年在英国成立且已上市的专注于开发微生物菌群治疗的生物技术公司,目前拥有10个在研产品。通过收购Microbiota Company Ltd. (2014), GT Biologics (2015) 和 Tucana Health (2016) 以扩宽疾病领域,包括胃肠道,免疫肿瘤,呼吸和自我免疫。其次是Enterome Bioscience,拥有6个产品。

合作最多——Seres Therapeutics,与多个临床研究中心Medical University of Graz, Massachusetts General Hospital, St. Joseph's Healthcare Hamilton, Memorial Sloan Kettering Cancer Center合作进行粪便微生物群移植研究。Enterome Bioscience 尽管本身产品先不多,但与多个大型制药公司合作,包括 Abbvie (2014), Janssen Pharmaceutical (2016) 和Takeda Pharmaceuticals (2016)。

融资金额最多——Synlogic,获得比尔盖茨基金会1.33亿美元投资。其次是Second Genome,获得包括Advanced Technology Ventures, Morgentaler Ventures, Roche Venture Fund and Pfizer Venture Investments的6千万美元投资。

研发主体——主要是研发平台的建立。Second Genome开发的的微生物组调节药物发现平台,能运用于鉴定新的靶向物质和药物。该方法建立在了解人体内微生物的组成与功能的基础上,通过比较它们在正常人与病患间的差异,研究人员能够找到与人类疾病相关的蛋白质、肽类和代谢物等新型生物标志物。将这些微生物信息与药物相结合,从而开发出微生物相关疾病的创新疗法。

微生物组与皮肤疾病

皮肤微环境变化,皮脂腺,湿度和干燥度等会造成皮肤不同细菌的分布。目前微生物组药物进展得比较快的皮肤疾病研究包括特异性皮肤炎,寻常性痤疮和银屑病。特异性皮肤炎的引发主要包括几种微生物菌种比例的改变,金黄色葡萄球菌的大量增长,其他细菌种类包括厚壁菌门,放线菌,变形菌等的减少。寻常性痤疮,痤疮丙酸杆菌失调,在皮肤表面和皮脂腺和毛囊中,抗生素只能部分清除。银屑病是一个皮肤和系统性结合的疾病,与克罗恩疾病和胃肠道微生物组平衡破坏有关。

微生物组皮肤疾病主要临床在研药物



皮肤疾病现有的药物基本能满足轻中度疾病需求,但70%的抗生素应用于皮肤疾病治疗造成的耐药性增加和不良反应是主要问题。目前微生物组皮肤疾病领域竞争没有胃肠道激烈,但相对胃肠道疾病都是处方药治疗,皮肤疾病研发公司还可以选择非处方药开发,如AOBiome 开发的B-244用于痤疮选择以非处方药开发,所以选用的剂型也是更方便的外用喷剂。

微生物组与癌症

微生物相关信号调控癌症标志



微生物与不同癌症之间的关系不断被发现,例如口腔病原体牙龈卟啉单胞菌和伴放线放线杆菌会增加胰腺癌50%以上患病风险;口腔疾病相关的福赛斯坦纳菌和链球菌、奈瑟氏菌 都会增加食管腺癌约20%患病风险;有核梭杆菌会增加直肠癌患病风险等。同时,微生物还影响癌症患者对免疫治疗的应答,例如对黑色素瘤患者粪便分析发现在免疫治疗应答患者中比菲德氏菌和瘤胃菌科大幅增加;对上皮癌患者发现存在肠道细菌:嗜粘蛋白阿克曼氏菌能提高对免疫治疗的应答率。默克是第一个尝试把微生物组和PD-1抑制剂结合用于癌症治疗的公司。

部分通过调控肠道微生物组以加强对免疫治疗应答的临床试验



FMT, faecal microbiota transplantation粪便微生物群移植

粪菌移植是目前临床运用最广的微生物组治疗方法,通过移植健康人或者对治疗有应答的患者的粪便样本至病人肠道内,来改造、修复、重建病人的菌群系统,从而实现治疗的目的。

后 记

当然,目前还没有研究确切了解微生物组与各种疾病间的相互作用以及不同个体间微生物组的区别,或是否会造成临床显著性差异,这些都需要更多的研究和认证。不过可以预见的是,微生物组学治疗的到来会对未来疾病治疗带来革新性的变化。


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